诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
生产性服务业赋能经济高质量发展******
作者：夏杰长（中国社会科学院财经战略研究院副院长）、谭洪波（副研究员）
生产性服务业是促进技术进步、提高生产效率、保障工农业生产活动有序进行的服务行业。它是与制造业直接相关的配套服务业，是从制造业内部生产服务部门独立发展起来的新兴产业，本身并不向消费者提供直接的、独立的服务效用。按照国家统计局新发布的行业分类，生产性服务业分为10个大类、35个中类、171个小类，包括通用航空、仓储和邮政快递、生产性租赁、人力资源管理、职业教育培训、批发与贸易经纪代理、信息服务、金融服务、研发设计与其他技术服务等。生产性服务不直接参与生产或者物质产品的转化，但却是生产制造须臾不可或缺的产业活动。国内外经济发展的经验表明，生产性服务业在支撑和壮大实体经济方面的作用正在不断增强，各国生产性服务业的增加值和就业贡献在国民经济中的比重都呈现逐渐增加的趋势，生产性服务业作为中间投入品对其他产业的发展发挥着越来越重要的支撑作用。推进高质量发展，必须充分认识加快发展生产性服务业对壮大实体经济的重要意义，并适时提出更好促进生产性服务业赋能实体经济的政策举措。
生产性服务业是壮大实体经济的重要支撑
作为实体经济重要基础的制造业是生产性服务业存在的前提条件。作为一类独立的产业，生产性服务业产生的时间晚于制造业和农业。最初，许多生产性服务环节是置于制造业内部的，还未成为独立的产业，后来随着市场竞争的加剧和社会分工的不断深化，生产性服务业与制造业和农业逐渐分离，这种分离又分为两种类型。第一种分离是制造业企业为提高自身生产效率并保持核心竞争力，将作为辅助活动的生产性服务业逐渐分离出来，这种辅助活动往往是一些通用性生产性服务，比如人力资源管理、财务管理、营销服务、研发设计等，分离出来的通用性生产性服务企业基于规模经济的考虑，除了为原有的制造业企业提供服务外，还为其他各类企业和产业提供相同的服务，逐渐形成独立的行业并发展壮大，这种分离可以称之为实体经济的“投入服务化”。第二种分离是制造业企业凭借长期生产经营中积累的与自身产品相关的独特优势，分离出能独立为下游产业提供服务的企业，如围绕维修、安装、整体解决方案、金融、租赁等业务形成的独立企业，它们为下游企业提供专业化的服务和产品，这种分离可以称为实体经济的“产出服务化”。值得进一步说明的是，在生产性服务业从制造业分离出来走专业化发展道路之后，也出现了生产性服务业自身的裂变，裂变后的不同生产性服务行业之间也会形成上下游关系，虽然其中一些生产性服务业没有直接投入制造业，但最终还是通过其他生产性服务业进入实体经济，这是由生产性服务业的中间投入品属性所决定的。
实体经济实现高质量发展，需要专业化、高端化的生产性服务业作为支撑。生产性服务业的发展水平决定着产业结构、生产规模和生产效率。经济高质量发展需要重点发展战略性新兴产业、先进制造业，生产性服务业为生产服务，重点在于为先进制造业服务、为战略性新兴产业服务。我国面临的“卡脖子”技术虽然大部分集中在制造业，但掌握其中专利的往往是一些相对独立的提供技术服务的研发中心，这些研发中心属于生产性服务行业。由此可见，专业化和高端化的生产性服务业是高端制造业所不可或缺的。目前，我国专业化和高端化的生产性服务业发展相对不足，一定程度上制约了作为实体经济重要基础的高端制造业的发展。2022年中央经济工作会议将“推动制造业高质量发展”作为2023年的一项重点工作，其中特别强调“推动先进制造业和现代服务业深度融合，坚定不移建设制造强国”，这充分反映了服务业尤其是生产性服务业对于促进高端制造业发展进而实现实体经济高质量发展的重要支撑作用。
加快发展生产性服务业的着重点
促进生产性服务业与制造业的“分离”与“融合”相结合，形成良性的产业生态系统。所谓分离，是指生产性服务环节与制造环节相互分离，成为相互独立的市场主体。这种分离可以给原本属于制造业的生产性服务业更多发展空间和决策自主权，除了服务原来的企业，还可以为更广泛的市场提供服务，从而发挥生产性服务业的规模经济优势。所谓融合，是指服务过程与制造过程的融合，具体形式包括两个方面：一是发展服务型制造，即生产性服务企业为了给客户提供更加专业化和多样化的服务，根据自己的专长、创意推出与自身服务相结合的某种有形的制成品；二是促进制造业服务化，即制造业企业结合自身产品特点、生产经营中积累的各种优势，推出相关的专业化和定制化服务，包括与制造业产品相关的售前、售中和售后服务，以提高制造业企业自身产品的性能、寿命，并促进交易达成、提高市场占有率。通过上述分离与融合，有助于形成良性的产业生态系统。
加快形成有利于生产性服务业和制造业融合互促的创新体系。促进生产性服务业和制造业的融合发展，进一步壮大实体经济，需要构建强有力的创新支撑体系。国际经验显示，依托关键核心技术和知识产权保护制度牢牢占据全球产业分工的优势地位，是一个国家掌握全球产业链和供应链话语权的重要抓手。加快形成有利于生产性服务业和制造业融合互促的创新体系，应重点从以下方面着手：加强人才队伍建设，比如建立职业教育和普通高等教育有机结合的多层次人才培养体系；进一步优化现有的双创体系，建立“卡脖子”技术重点攻关团队，畅通技术成果转化通道；用好金融工具，大力发展风险投资和私募股权投资，建设多层次资本市场，为创新企业成长壮大做好金融支撑。
积极推动生产性服务业的数字化转型。部分生产性服务业脱离实体经济独自运转的一个重要原因，是上下游客户之间存在信息不对称甚至是信息隐藏行为。生产性服务提供商在难以获得下游客户的某些信息时，基于对风险和资产专用性等方面的考虑，会谨慎提供服务，结果导致生产性服务业对实体经济的支持不足，比如金融行业因信息不对称导致对实体经济的支持不足等问题。而当前以大数据、物联网、移动互联网、云计算、人工智能、区块链等为代表的数字技术在产业层面的广泛应用，可以有效克服因信息不对称引发的生产性服务业对实体经济支持不足的问题。通过产业数字化和数字产业化以及在此基础上发展起来的平台经济，制造业、农业等领域的客户可以有效向生产性服务业传递自身的个性需求，生产性服务企业可以有效捕获市场需求及客户类型等信息，进而提供更加专业化、个性化、低风险和低成本的服务。生产性服务业的数字化和平台化发展也有利于市场的一体化建设，因为数字技术能有效提高生产性服务的可贸易程度从而显著降低贸易成本，推动生产性服务业不断扩大远程服务的范围。
扩大服务业对内开放，构建统一和有序竞争的生产性服务业市场。许多生产性服务业属于典型的知识和技能密集型行业，这些行业往往初始投入较高而边际成本较低，属于典型的规模报酬递增行业，这一特性意味着，它们只有在大规模的统一市场中才能明显降低平均成本。大规模的统一市场不但有利于生产性服务业的专业化发展，还可以为实体经济提供成本更低和专业化程度更高的中间投入。
服务业“引进来”与“走出去”相结合，积极利用国外优质服务资源。与制造业发达国家的生产性服务业相比，我国生产性服务业国际化程度相对低，表现为海外营收占总营收的比重低、对外开放程度低等特点，导致我国高端制造业对国外的生产性服务业依赖程度较高。为改变这一现状，应积极利用国际资源发展高端生产性服务业：继续扩大服务业对外开放，通过吸引国际高端人才和投资获得更多溢出效应；鼓励生产性服务业企业“走出去”，不断提升自身发展能力。
《光明日报》（ 2023年01月10日 11版）
